El 20 de noviembre de 1537, el virrey Antonio de Mendoza, dando cumplimiento a la Cédula Real otorgada porCarlos V, hizo el primer deslinde de tierras entre los naturales radicados en Tochíhuitl, Peña Pobre, Coscomate yOjo de Tlapica (Ojo del Niño Jesús), con objeto de regular el uso del agua de los manantiales.
Tlalpan y otras poblaciones del sur de la cuenca en el altiplano se convirtieron en sitios de recreo para loshabitantes de la ciudad de México desde finales del siglo XVII. La gente de recursos modestos organizaba díasde campo en los vergeles de la zona, mientras que los ricos construían suntuosas fincas con jardines y huertas.Entre ellas podemos aún ver la Casa Chata, finca campestre del siglo XVII en donde se encuentra un centro deinvestigaciones antropológicas del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología; también la que fuera Casa delMarqués de Vivanco, y la del Conde de Regla.
La demanda local de artículos de consumo era cubierta por una panadería, tres pequeñas tiendas y una
sastrería.
A finales de la época virreinal, las haciendas de Peña Pobre, Jocco (de cuyos terrenos se formó gran parte delpueblo de San Andrés Totoltepec), San Juan de Dios, así como los ranchos de Ojo de Agua, Santa Úrsula,Cuautla, Carrasco y el Arenal, formaban parte de la jurisdicción de Tlalpan. La agricultura y la explotación de losbosques eran las actividades económicas preponderantes.
En esta zona, como en el resto de la Nueva España, los conquistadores impusieron la religión católica. Laprimera orden que se propuso la evangelización de los naturales fue la de los franciscanos, a quienes sucedieronlos dominicos. San Agustín de las Cuevas se convirtió en cabecera de doctrina a partir del siglo XVIII, aunque laiglesia y el hospicio de los dominicos habían sido erigidos desde 1637. Anexas al templo se dispusieron variascapillas, entre las cuales destaca la de la Virgen del Rosario, notable por la belleza de su retablo barroco y quefuera establecida por los dominicos.
Periodo independiente
La Constitución de 1824 estableció la división territorial del país en entidades federativas; San Agustín de las
Cuevas quedó entonces comprendido dentro del naciente Estado de México.
En noviembre de ese año se promulgó la ley por la que se creaba el Distrito Federal, como asiento de losSupremos Poderes de la Federación. Ese ordenamiento prevenía que el gobierno del Estado de México cambiarade sede, dado que hasta entonces se localizaba en la Ciudad de México, en el antiguo Palacio de la Inquisición.El Congreso estatal acordó trasladar los poderes a Texcoco. En enero de 1827 se realizó la mudanza de archivosy muebles en canoas y fue ahí donde Lorenzo de Zavala prestó juramento como primer Gobernador. A instanciasuya se decretó que los poderes se llevaran provisionalmente, en junio del mismo año, a San Agustín de lasCuevas; permanecieron en esa población hasta el 24 de junio de 1830, cuando se mudaron a Toluca, su lugardefinitivo.
Durante los tres años en los que el gobierno del Estado de México se asentó en San Agustín de las Cuevas,sucedieron acontecimientos importantes: se concedió a la villa el carácter de ciudad, devolviéndole su antiguadenominación de Tlalpan; se instaló en 1828 la Casa de Moneda del Estado de México, acuñándose 200 000pesos en oro y 959 000 en plata, con la marca de troquel o ceca EºMº, para cerrarse por incosteabilidadmediante decreto del 29 de mayo de 1830; se establecieron la imprenta, el museo y el Instituto Literario,antecedente de la actual Universidad Autónoma del Estado de México; se colocó en la parroquia el histórico relojque había sido encargado a España para la Catedral, y se nombraron ciudadanos honorarios del Estado a losexploradores naturalistas Barón von Humboldt y Aimé Bonpland.
Aun cuando se tiene noticia de que para 1831 ya existían un molino y una fábrica de puros y cigarros, seconsidera que ese año nace la industria en Tlalpan, al fundarse la fábrica de hilados y tejidos La FamaMontañesa, que todavía trabaja. Poco después se creó la de San Fernando, inicialmente productora de tejidosde lana, pero que cambió sus procesos en 1853 para elaborar tejidos de algodón; a fines del siglo, esta últimasuspendería sus actividades.
En 1847, durante la Intervención Norteamericana, Tlalpan es ocupada por las fuerzas invasoras, quienesaprovechan para restaurarse y abastecerse en cómodas casas como la de la Cadena, entre otras. Losnorteamericanos salen del lugar para instalar sus cañones en el cerro Zacatépetl, con objeto de atacar el ranchode Padierna, durante la batalla recordada con este nombre.
El presidente Antonio López de Santa Anna amplió los límites del Distrito de México, por lo que Tlalpan pasaentonces a formar parte del Distrito como cabecera de la Prefectura del Sur, cuya demarcación incluía aCoyoacán, San Ángel y Xochimilco, y llegaba hasta el Peñón Viejo (Iztapalapa e Iztacalco).
En 1855 triunfó la Revolución de Ayutla que desconoce a Santa Anna, por lo que se nombra presidente interino
a don Juan Álvarez. Se reimplanta entonces el régimen federal y Tlalpan vuelve a la jurisdicción del Estado de